通过虚构文库领受全合成二十五种吡啶恶烷开云(中国)Kaiyun官方网站 登录入口

复杂分子的合成从运转盘算阶段入手，其中字据访佛响应的类比，通过计谋和可行性对可能的路子进行分类。可是，跟着分子复杂性的增多，可展望性会镌汰；即使是考验丰富的化学家也不能幸免地判辨过反复磨砺来识别主义分子途中的可行中间体。在合成吡咯烷倍半萜时际遇了这么的问题，其中花式识别步履预期告捷，但结构的狭窄变化导致失败。

为了惩办这个问题，同期幸免繁琐的揣摸和查验本质，Scripps谈判所Ryan A. Shenvi谈判员建立了一个难以捉摸的后期中间访佛物的虚构库，这些访佛物字据响应性进行分类并编削了合成途径。这种步履的效用导致了二十五种自然存在的吡啶恶烷的浮松路子。腾贵的 DFT 过渡态规划被更快的响应物参数化所取代，以提高可彭胀性，在这种情况下，还不错见知机制。该步履当作东谈主工或规划机援救合成操办（CASP）的附加搜索，适用于高复杂性主义和/或在文件或响应中很少代表性的法子。联系后果以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”为题发表在《Nature》上，第一作家为中国粹者李春雨。

作家谈判了吡啶恶烷类化合物的合成优化，防卫惩办其复杂性、毒性和不巩固性问题。这类化合物平庸存在于植物中，可用作领受性拮抗无脊椎动物GABA受体的有用剂，但在医学上应用受限。通过谈判，作家发现吡啶恶烷的水解主要发生在C11位点，而非传统合计的C15位点，并基于此提议了愈加巩固的分子盘算。之前的合成路子因枢纽法子失败而受阻，越过是C-H氧化法子易激发β-断裂。为惩办这一问题，作家开采了一种集合规划展望和本质考证的新步履。通过密度泛函表面（DFT）分析，咱们筛选了中间体的虚构库，并告捷盘算出多种有用合成旅途（图1）。这种计谋允许快速分类响应性和优化多法子合成经过，大幅减少本质法子和资源突然，为复杂自然家具和药物的开采提供了高效的惩办决议。本质考证标明，这种步履梗概有用指引合成盘算并竣当事人义分子的告捷制备。

图 1. 不雅察和谈判盘算

这项谈判通过立异的合成盘算和优化，极大普及了吡啶恶烷类自然家具的合收效用。肇始于轻便的α-乙烯基化响应（图1a），集合立体领受性羟醛响应和氧化法子，酿成枢纽中间体6和7。通过改良的锇催化二羟基化响应和升沉加氢甲酰化（图1b），权臣提高了响应的领受性和效用。为了惩办响应旅途中的枢纽问题，谈判期骗规划建模（图2b）展望了1,5-HAT与β-断裂的竞争性，指引了中间体领受和本质条件优化，确保生成具有高响应偏好的主义家具。

本质考证了规划展望，举例，通过1,5-HAT响应告捷生成双环氧化物10，展现了自然家具(+)-tutin骨架的独到应变特点（图2a）。随后，通过甘休条件，合成出多个枢纽中间体，举例环氧C11-甲磺酸酯11和碘环氧化物12，这些化合物经过一系列后续响应，最终竣事了(+)-tutin和(+)-corianin的高效合成。扫数这个词合成经过从传统的30多步精简至12-20步，总产率提高至8.4%-20.3%（图3）。

图 2. 概述要求和虚构库

图 3. 使用规划出的中间体合成三种吡啶恶烷

谈判通过高规划老本的展望模子，分析了1,5-HAT与β-断裂领受性的联系参数，最终找到了一种更简化且高效的模子（图4a）。该模子基于原子间距离和当然键轨谈（NBO）电荷的枢纽参数，如O•C距离和O2、O3上的电荷散播，通过多元回想分析（R² = 0.86）准确展望了领受性。举例，展望走漏O-Ac环氧化物28和O-Troc环氧化物29离别以2:1和6:1的比例偏好1,5-HAT，与本质遗弃高度一致（图4b）。进一步分析发现，B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1,5-HAT和β-断裂的领受性（图4c）。较小的φ值使O3围聚C15，从而加快1,5-HAT，而ψ和φ的组合影响NBO电荷，甘休两种响应的速度。通过优化ψ和φ角度，谈判细目了1,5-HAT的“最好点”，并告捷将这些原则应用于如10等双环氧化物的盘算，而对比不告捷的化合物A，其B环构象促进了β-断裂（图4）。这一发现为先验盘算和快速展望提供了新的可能性，无需进行复杂规划即可展望化合物的响应步履。

图 4. 参数化和展望

小结

CASP时期展示了加快复杂分子合成的后劲，通过精简数据库和精准的DFT基准测试，仅需极少本质数据点即可进行高效展望。基于响应物的快速分析和多元回想模子，这种步履梗概彭胀到更大的虚构库，为合成计谋提供更多可能性。与传统步履不同，这种时期越过顺应多步合成行动，不错探索与枢纽中间体告成联系的响应性（图5）。连年来，数据科学与复杂分子合成的集合鼓舞了基于统计模子的响应展望，并通过定制的DFT模子和统计分析探索枢纽中间体的极端响应性。这种步履在盘算阶段加大参加，通过提前锁定枢纽中间体（subTGT）来简约全体时辰，同期有用惩办合成过程中“多对一”的瓶颈问题。尽管往时响应遗弃的展望被合计不够锻练，但跟着规划智力和软件的发展，如今已成为可竣事的主义。期骗该时期，谈判告捷合成了25种吡啶恶烷（图5），这些化合物展示了当作离子通谈扼制剂的后劲，尤其是在侵略GABA能信号传导方面具有权臣应用价值。这些高效合成步履为全面探索吡咯烷化学空间奠定了基础，并为开采新式药物提供了关键相沿

图 5. 虚构库领受援救的化学空间导航

开端：高分子科学前沿

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